Neue Zielmoleküle in der Immunonkologie –
die TNF-Liganden-Superfamilie und die TNF-Rezeptor-Superfamilie

Die verschiedenen Funktionen des Immunsystems werden durch ein komplexes und sorgfältig ausbalanciertes Zusammenspiel von stimulierenden und inhibierenden Signalen orchestriert. Viele Schlüsselregulatoren für die Funktion von Immunzellen gehören zur sogenannten Tumornekrosefaktor-Superfamilie (TNFSF) und ihren entsprechenden Rezeptoren, der sogenannten TNF-Rezeptor-Superfamilie. Die TNFSF besteht aus 19 strukturell verwandten Liganden, die jeweils einen oder mehrere der 29 Mitglieder der TNF-Rezeptor-Superfamilie binden.

TNFSF-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort gegen Tumore. Sie werden von einer Vielzahl von Immunzellen, wie z.B. T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen (dendritische Zellen und Makrophagen), sowie von Tumorzellen selbst exprimiert. Dieses vielfältige Expressionsmuster verdeutlicht die wichtige Rolle der TNFSF-Rezeptoren in vielen Bereichen des Körpers und in verschiedenen Phasen der Anti-Tumor-Immunantwort. 

TNFSF-Liganden kommen in der Natur als Homotrimere mit drei Rezeptor-Bindestellen vor. Die Interaktion von trimeren TNFSF-Liganden mit ihren spezifischen Zelloberflächen-Rezeptoren führt zu einer lokalen Vernetzung (engl. Clustering) dieser Rezeptoren, gefolgt von einem Signal ins Zellinnere. Die trivalente Struktur der TNFSF-Proteine und das daraus resultierende Clustering der Rezeptoren sind Voraussetzung für die Übertragung eines Signals in die Zelle. Die TNFSF-vermittelten Signalwege induzieren ein breites Spektrum von biologischen Effekten. Dazu gehören u.a. der programmierte Zelltod (Apoptose), das normale Zellwachstum und die Differenzierung in unterschiedliche Zelltypen, aber auch das Tumorwachstum.

 

Wiederherstellung der Tumor-Immunüberwachung

Im gesunden Organismus werden maligne Zellen in der Regel durch den Prozess der Immunüberwachung eliminiert. Das bedeutet, dass diese Zellen schnell vom Immunsystem zerstört werden. Mit der Zeit erlangen maligne Zellen jedoch die Fähigkeit, den Prozess der Immunüberwachung zu umgehen, z.B. indem sie Moleküle exprimieren, die durch Aktivierung oder Inhibierung von bestimmten Signalwegen die Anti-Tumor-Immunantwort des Immunsystems blockieren.

Diese Moleküle stellen hervorragende therapeutische Ziele dar, um die Immunüberwachung bei Krebspatienten wiederherzustellen. Dies wurde in den letzten Jahren anhand der eindrucksvollen klinischen Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, wie z.B. PD-1-Inhibitoren, gezeigt. Seit kurzem zählt der CD95-Ligand (CD95L) ebenfalls zu den untersuchten Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass Tumoren, die CD95L exprimieren, in der Lage sind, aktivierte T-Zellen zu töten und auf diese Weise deren Eindringen in den Tumor sowie ihr Überleben im Tumor zu verhindern. Apogenix entwickelt den CD95L-Inhibitor Asunercept (APG101), welcher den CD95-Signalweg blockiert und dadurch aktivierte T-Zellen schützt, damit diese den Tumor bekämpfen können.

Stimulierung der Aktivierung von Immunzellen

Die Anti-Tumor-Immunantwort umfasst eine Vielzahl von Signalwegen, die die Aktivierung und Proliferation von Immunzellen direkt stimulieren. Viele Schlüsselmoleküle, die an diesen Signalwegen beteiligt sind, gehören zur TNF-Rezeptor-Superfamilie.

Apogenix hat eine proprietäre Technologieplattform zur Konstruktion von wirksamen TNF-Rezeptor-Agonisten entwickelt, die wichtige Limitationen von klassischen agonistischen Antikörpern überwinden. Die von Apogenix entwickelten TNF-Rezeptor-Agonisten bilden natürliche trimere Liganden nach und induzieren auf diese Weise eine optimale Gruppierung der TNF-Rezeptoren. Im Gegensatz zu agonistischen Antikörpern findet das durch die TNF-Rezeptor-Agonisten von Apogenix induzierte Clustering unabhängig von einer zusätzlichen Kreuzvernetzung durch Fcγ-Rezeptoren statt. Überdies können die neuartigen TNF-Rezeptor-Agonisten von Apogenix auf die gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften zugeschnitten werden.