Asunercept – Überblick

Der am weitesten fortgeschrittene Wirkstoffkandidat Asunercept ist ein vollständig humanes Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des CD95-Rezeptors und dem Fc-Teil eines IgG-Antikörpers besteht. Asunercept wird zur Behandlung von soliden Tumoren und malignen hämatologischen Erkrankungen entwickelt und befindet sich in der klinischen Prüfung zur Behandlung des Glioblastoms sowie zur Behandlung des myelodysplastischen Syndroms (MDS).

Die Substanz wurde in einer verblindeten, placebokontrollierten Phase I-Studie mit gesunden Probanden selbst in der höchsten Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht sehr gut vertragen und es wurden keine Antikörper gegen Asunercept gebildet. 

 

 

Asunercept als Therapeutikum bei soliden Tumoren

Asunercept inhibiert den CD95-Liganden, der eine wichtige Rolle beim Krankheitsgeschehen von soliden Tumoren spielt. Durch die Interaktion des CD95-Liganden mit dem CD95-Rezeptor wird, je nach Zielzelle (Immunzelle oder Tumorzelle), der apoptotische Zelltod oder das invasive Zellwachstum ausgelöst. Somit hat Asunercept einen dualen Wirkmechanismus.

Wirkmechanismus von Asunercept (APG101)

 

Inhibition der Immunevasion
(Immunzellen):

Die Interaktion des CD95-Liganden auf Zellen im Tumorendothel und auf Tumorzellen mit dem CD95-Rezeptor auf Immunzellen löst den Zelltod der Apoptose-sensitiven Immunzellen aus, bevor diese in den Tumor einwandern können, um ihn zu bekämpfen. Dieser Vorgang wird als Immunevasion des Tumors bezeichnet.

 

Asunercept blockiert den CD95-Liganden auf Endothelzellen bzw. Tumorzellen. Somit kann keine Interaktion des CD95-Liganden mit dem CD95-Rezeptor auf Immunzellen mehr erfolgen – eine Apoptose der Immunzellen bleibt folglich aus. Intakte Immunzellen können in den Tumor einwandern und ihn bekämpfen.

Inhibition des invasiven Wachstums (Tumorzellen):

Der zweite Mechanismus, über den das CD95-System das Wachstum von soliden Tumoren beeinflusst, ist die Bindung des CD95-Liganden an den CD95-Rezeptor auf der Oberfläche von Tumorzellen. Hierdurch wird ein intrazellulärer Signalweg aktiviert, der das invasive Wachstum von Tumorzellen stimuliert.

 

Aufgrund der Blockade des CD95-Liganden durch Asunercept kann dieser den CD95-Rezeptor nicht mehr binden. Als Folge werden die Ausbreitung der Tumorzellen und somit das invasive Wachstum des Tumors unterbunden.
 

 

 

Asunercept zur Behandlung des Glioblastoms

In einer kontrollierten, randomisierten Phase II-Wirksamkeitsstudie zur Zweitlinienbehandlung des Glioblastoms wurden bei der Behandlung mit Asunercept in Kombination mit Radiotherapie statistisch signifikante Verbesserungen beim progressionsfreien Überleben nach sechs Monaten, beim medianen progressionsfreien Überleben und bei der Lebensqualität sowie ein positiver Trend beim Gesamtüberleben gegenüber einer alleinigen Radiotherapie beobachtet.

Biomarker-Entwicklung

Besonders von Asunercept profitierten Glioblastom-Patienten, in deren Tumoren ein neu identifizierter Biomarker nachweisbar war, der mit dem CD95-Liganden – dem Target-Molekül von Asunercept – assoziiert ist. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens bei Biomarker-positiven Patienten, die mit Asunercept behandelt wurden.

Apogenix entwickelt einen diagnostischen Begleittest basierend auf diesem Biomarker, um diejenigen Glioblastom-Patienten zu identifizieren, die voraussichtlich am meisten von einer Behandlung mit Asunercept profitieren. Der Biomarker wird in weiteren klinischen Studien und in zusätzlichen Indikationen validiert werden, damit Asunercept als zielgerichtete Therapie eingesetzt werden kann.

 

Asunercept zur Behandlung des myelodysplastischen Syndroms (MDS)

Bei MDS-Patienten inhibiert der CD95-Ligand die Differenzierung und Entwicklung von roten Blutkörperchen. Asunercept blockiert den CD95-Liganden und ermöglicht so die Weiterreifung der Erythrozyten-Vorläuferzellen zu fertigen Erythrozyten. Ergebnisse aus präklinischen Studien mit Knochenmark von MDS-Patienten zeigen eine dosisabhängige Stimulierung der Bildung von roten Blutkörperchen durch die Gabe von Asunercept .
 

Die kürzlich abgeschlossene Phase I-Studie evaluierte den Einsatz von Asunercept zur Behandlung von MDS-Patienten mit niedrigem bis intermediärem Risikoprofil und belegte sowohl eine gute Verträglichkeit sowie die Aktivität der Substanz: Asunercept stimulierte die Erythropoese und führte zu einer deutlichen Verringerung der Transfusionshäufigkeit in dieser Patientenpopulation. Apogenix bereitet momentan weiterführende Phase II-Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Asunercept in der MDS-Therapie vor.

 

 

 

Asunercept zur Behandlung von COVID-19

Während des gesamten Krankheitsverlaufs von Virusinfektionen wie COVID-19 verursacht CD95L eine schwere Fehlregulierung des Immunsystems. Dies führt zu zwei großen pathologischen Problemen – verringerte Lymphozytenzahl (Lymphopenie) und entzündlicher Zelltod, was wiederum zu Lungenentzündung bzw. akutem Atemnotsyndrom (ARDS) führt.

Veröffentlichte Daten zeigen, dass der CD95-Spiegel in der Lunge von ARDS-Patienten erhöht ist und den entzündlichen Zelltod von Epithelzellen verursacht. Die Zugabe von CD95L-Inhibitoren verhindert den Tod von Epithelzellen bei ARDS und bietet damit eine neue Behandlungsoption für ARDS.

Neu veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass CD95L auch in COVID-19 Patienten bei der Einleitung einer lebensbedrohlichen Lymphopenie und des entzündlichen Zelltods eine zentrale Rolle spielt. Studien an chinesischen COVID-19-Patienten berichten übereinstimmend, dass der Schweregrad der Lymphopenie mit dem Schweregrad und dem Ausgang der Erkrankung korreliert.

Durch die Blockade von CD95L könnte Asunercept die CD95L-vermittelte Lymphopenie und den bei ARDS-Patienten berichteten übermäßigen entzündlichen Zelltod reduzieren. Durch das direkte Abzielen auf zwei kritische krankheitsauslösende Mechanismen könnte Asunercept somit einen einzigartigen therapeutischen Ansatz für Virusinfektionen wie COVID-19 darstellen.