Die TNFSF-Rezeptor-Agonisten von Apogenix

Apogenix entwickelt eine neuartige Klasse von TNFSF-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung verschiedenster Krebserkrankungen. Diese sind aufgrund ihrer einzigartigen Struktur gegenüber bisherigen Ansätzen zur Adressierung der TNFSF-Rezeptoren, wie z.B. Antikörpern, deutlich überlegen. Aktuelle Forschungstätigkeiten der Apogenix belegen eindeutig eine exzellente Herstellbarkeit sowie die hohe Wirksamkeit der neuartigen TNFSF-Rezeptor-Agonisten. 

TRAIL-Rezeptor-Agonisten

Die TRAIL-Rezeptoren 1 und 2 werden von einer Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen exprimiert. Bei Tumorzellen führt die Bindung des natürlichen Liganden zur Quervernetzung dieser TRAIL-Rezeptoren und schließlich zum apoptotischen Zelltod. Infolge des Absterbens der Tumorzellen werden Tumor-Antigene freigesetzt und zu benachbarten Lymphknoten transportiert. Diese Tumor-Antigene können im Lymphknoten eine spezifische Anti-Tumor-Immunantwort auslösen, welche potenziell zur systemischen Eliminierung des Tumors führt.

 

Die exzellente Anti-Tumor-Wirkung der Apogenix-eigenen TRAIL-Rezeptor-Agonisten wurde in einer Vielzahl von präklinischen Studien belegt. Zur weiteren Entwicklung und klinischen Prüfung der TRAIL-Rezeptor-Agonisten hat Apogenix hat eine Lizenzvereinbarung mit AbbVie abgeschlossen. Im März 2017 begann AbbVie mit einer klinischen Phase I-Studie. Es werden insgesamt 92 Patienten mit soliden Tumoren, Non-Hodgkin's-Lymphomen oder akuten myeloischen Leukämien rekrutiert.

 

CD40-Agonisten

CD40 wird auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen sowie von einigen Arten von Tumorzellen exprimiert. Die Bindung des CD40-Liganden an CD40 führt zur vermehrten Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen und zu einer Verstärkung der Immunantwort. Der therapeutische Einsatz von CD40-Agonisten beeinflusst sowohl die Reifung von Antigen-präsentierenden Zellen als auch deren Migration vom Tumor zum Lymphknoten. Beide Effekte führen zu einer erhöhten Antigen-Präsentation sowie T-Zell-Aktivierung und können so eine spezifische Anti-Tumor-Immunantwort unterstützen.

CD27-Agonisten

CD27 wird auf T- und B-Zellen exprimiert und weist insbesondere auf aktivierten T-Zellen eine stark erhöhte Expressionsrate auf. CD27 spielt eine wichtige co-stimulatorischen Rolle während der frühen Phasen der Immunantwort. In späteren Phasen fördert CD27 das Überleben von T-Zellen und ist für die Ausbildung des immunologischen Gedächtnisses von Bedeutung.

 

OX40-Agonisten

OX40 wird hauptsächlich auf T-Zellen infolge ihrer Aktivierung exprimiert. Die intrazelluläre Signaltransduktion nach der Quervernetzung von OX40 durch Bindung des OX40-Liganden ist insbesondere für das Überleben und die Funktionen von CD4+ T-Helferzellen wichtig. Da die OX40/OX40L-vermittelte Signaltransduktion sowohl die Aktivierung als auch das Überleben von T-Zellen beeinflusst, handelt es sich hierbei um eine zentrale Schaltstelle für die Einleitung der Anti-Tumor-Immunantwort im Lymphknoten und die Aufrechterhaltung der Anti-Tumor-Immunantwort im Tumor.
 

HVEM-Agonisten

HVEM wird auf einer Vielzahl von unterschiedlichen Zelltypen, wie T-Zellen, APCs und anderen Immunzellen exprimiert. Im Gegensatz zu den meisten anderen TNFSF-Rezeptoren wird HVEM auf ruhenden T-Zellen stark exprimiert, um nach T-Zell-Aktivierung herunterreguliert zu werden. Es wird davon ausgegangen, dass ein HVEM-vermitteltes Signal eine wichtige Rolle in den frühen Phasen der T-Zell-Aktivierung spielt und im weiteren Verlauf der Immunantwort auch die Ausbreitung tumorspezifischer Lymphozyten-Populationen im Lymphknoten beeinflusst.

 

GITR-Agonisten

GITR wird konstitutiv auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert. Eine geringe Expressionsrate befindet sich auf naiven T-Zellen, wobei eine hohe Rezeptoranzahl auf regulatorischen T-Zellen (Treg-Zellen) insbesondere nach deren Aktivierung detektiert werden kann. Die Bindung von GITR an seinen Liganden führt direkt zu einer vermehrten Aktivierung sowie dem Überleben von Anti-Tumor-T-Zellen. GITR schwächt die suppressiven Eigenschaften der regulatorischen T-Zellen ab und verstärkt so die Anti-Tumor-Immunantwort. Die unterschiedlichen Wirkweisen von GITR unterstreichen dessen wichtige Rolle beim Einleiten der Immunantwort im Lymphknoten sowie bei ihrer Aufrechterhaltung im Tumorgewebe.

4-1BB-Agonisten

Aufgrund der Expression auf unterschiedlichen Immunzell-Populationen wie T-Zellen, APCs (dendritische Zellen und Monozyten) sowie natürlichen Killerzellen wird 4-1BB eine besondere Rolle in der Gruppe der TNFSF zugesprochen. Während 4-1BB konstitutiv auf dendritischen Zellen exprimiert wird, findet es sich auf T-Zellen nur nach deren Aktivierung. 4-1BB-vermittelte Signaltransduktion hat einen positiven Effekt auf die Aktivierung, die Proliferation, das Überleben und die Funktion von verschiedenen Immunzellen, insbesondere von CD8+ zytotoxischen T-Zellen. Die verschiedenen Expressionsmuster deuten darauf hin, dass 4-1BB-Agonisten an der Einleitung einer Immunantwort im Lymphknoten sowie an der Aufrechterhaltung dieser Immunantwort im Tumorgewebe beteiligt ist.